指南制订流程

• 国际实践指南注册与透明化平台注册
• 工作组组成
• 临床问题确定
• 文献检索与评价
• 推荐意见评级
• 专家共识投票
• 指导委员会审核

指南使用者与目标人群

• 实施对象
• 目标人群

基因检测规范要求

• 检测范围
  • 核心检测基因
  • 扩展性检测基因
• 基本测序参数
• 基因检测局限性的共识

指南推荐意见及推荐说明

临床问题1：对于SRNS患儿，何时进行基因检测患儿获益最大？

• 推荐意见1：推荐对原因不明SRNS或有肾脏疾病家族史者或有肾外表现的SRNS，在确诊后进行基因检测

临床问题2：WES、WGS与panel检测，哪种在阳性率和成本效益方面更为优越？

• 推荐意见2：建议SRNS特别是合并有肾外症候群患儿，完成WES或WGS；若受经济因素或检测条件限制，且无肾外症候群或肾病临床表型明确，可选择更经济的panel检测；对于panel检测阴性者，考虑到成本效益，建议完成WES；若经济条件允许、临床高度怀疑新致病基因或复杂病例，为提高诊断率，可考虑选择WGS
• 推荐panel应涵盖所有已报道的SRNS相关致病基因；若此类panel不可获得，由于SRNS相关致病基因存在较大的地区及种族差异，则至少包含所在地区最常见的致病基因和与肾外症状表型相符的基因

临床问题3：在儿童SRNS基因检测的对象选择中，家系检测（父母与患儿3人）与单人检测（患儿本人）相比，哪种阳性结果更有临床意义？

• 推荐意见3：对于家族史不明或疑似新发变异的患儿，推荐家系检测即父母与患儿3人，作为SRNS患儿的基因检测对象以提高检出率，若家系样本不可及，需在基因报告中明确先证者单人检测的局限性

临床问题4：哪些专业人员对儿童SRNS提供以及如何提供基因检测前、检测后的咨询？

• 推荐意见4：建议由肾脏专科医师和遗传咨询师共同对基因检测结果提供咨询，若遗传咨询师不易获得，至少应由具有医学遗传学知识的肾脏专科医师提供咨询
• 基因检测前咨询
• 基因检测报告咨询

临床问题5：如何解读SRNS基因检测结果并进行临床管理？

• 推荐意见5：按照美国医学遗传学与基因组学学会制订的“序列变异解释标准和指南”，对基因检测结果进行分析和致病性分类
• 对基因检测结果为“致病”或“可能致病”的患儿，诊断为遗传性SRNS的患儿，进展ESKD风险显著增高，应加强临床随访管理
• 对基因检测结果为“意义不明”的患儿，对临床资料的完整性进行审核，同时审查基因检测方法、范围与数据质量等
• 建议对基因检测结果与临床信息无关的变异，或为“可能良性、良性”的基因变异，与临床表型符合病例，按阴性结果处理；若检测方法为panel、Sanger测序且临床表型不符，建议进一步完善WES或WGS

临床问题6：针对携带单基因变异不同类型的SRNS患儿，如何实施临床治疗和管理？

• 推荐意见6：推荐对明确为单基因致病SRNS患儿，也需加强对症治疗，在患儿可耐受的情况下，应用肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统抑制剂、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂等
• 推荐意见7：推荐针对单基因SRNS，或变异类型为意义不明患儿，需结合临床、家族史以及与患儿家属充分沟通药物使用利弊后家属的意愿，综合判断尝试使用钙调磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂3 - 6个月
• 推荐意见8：推荐对携带基因变异为致病、可能致病或意义不明SRNS患儿，使用CNI类药物每3 - 6个月时，需要评估治疗疗效对达到完全或部分缓解者可继续巩固治疗。如对CNI耐药或出现明显不良反应或病情进展者，停用此类药物
• 推荐意见9：建议辅酶Q10缺乏相关基因致病的SRNS患儿，早期补充足量辅酶Q10
• 推荐意见10：建议对CUBN基因纯合或者复合杂合变异患儿，检测血清维生素B12水平，如其水平降低时，早期给予维生素B12治疗，以缓解其可能合并的巨幼细胞性贫血
• 推荐意见11：建议携带基因变异为良性、可能良性，按2020 IPNA指南对非单基因SRNS推荐意见处理

SRNS治疗

免疫抑制剂治疗

• 单基因SRNS治疗争议
  • 2020年IPNA、2021年印度指南建议停用免疫抑制剂
  • 部分单基因SRNS治疗后可部分缓解
• 治疗建议
  • 致病等类型患儿，权衡利弊用满3个月再评估
  • 缓解患儿继续治疗并再评估基因类型
  • 抵抗、不良反应或进展患儿停药

非免疫抑制剂治疗

• RAASi：控制血压等，维持CKD患儿肾功能
• SGLT2i：治疗CKD，延缓进展

特殊基因变异治疗

• 辅酶Q10缺乏：早期补充改善预后
• CUBN基因变异：补充维生素B12改善贫血

SRNS基因检测对肾移植的影响

检测建议

• 移植前完成基因检测
• 沟通移植后复发风险与预后

复发情况

• 单基因SRNS复发率低
• NPHS1、NPHS2基因变异有晚期复发风险
• 非单基因SRNS复发早，需密切监测

复发治疗

• 评估：感染、抗体检测和肾组织病理
• 治疗：调整CNI剂量等，可用利妥昔单抗

单基因SRNS患儿一级亲属基因检测

兄弟姐妹

• 早期蛋白尿检测与致病基因验证

父母

• 近亲或有家族史者，完成SRNS基因panel或WES、WGS

SRNS患儿基因检测及管理流程

检测时机及方式

• 原因不明等患儿确诊后完善检测
• 阴性结果不同情况选择检测方式

检测结果判读

• 良性或可能良性：按IPNA指南处理
• 意义不明确：重新评估
• 致病或可能致病：CNI治疗并评估

治疗与管理

• 特殊基因变异治疗
• 评估疗效，缓解继续治疗，耐药等情况停药并再评估基因致病性